Fas I — CYP450-metabolism
Fas I-reaktioner omvandlar lipidlösliga läkemedel till mer polära produkter via oxidation, reduktion och hydrolys. Utförs primärt av cytokrom P450-enzymer (CYP) i leverns endoplasmatiska retikulum.
Viktiga CYP-isoformer: CYP3A4 (metaboliserar ~50% av alla läkemedel), CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2. Produkterna kan vara aktiva, inaktiva eller reaktiva/toxiska.
Fas II — Konjugering
Fas II-reaktioner konjugerar läkemedlet eller dess fas I-metabolit med en polär grupp: glukuronidation (vanligast), sulfatering, acetylering, metylering, glutationkonjugering. Resulterar nästan alltid i inaktivering och ökad vattenlöslighet för renal utsöndring.
CYP450-inducerare
| Läkemedel/substans | Klinisk konsekvens |
|---|---|
| Rifampicin | Minskar effekt av warfarin, ciklosporin, p-piller |
| Fenytoin, karbamazepin | Minskar effekt av aminosteroider (ökar dos med 80%) |
| Fenobarbital, primidone | Inducerar kraftigt CYP1A2 och CYP3A4 |
| Alkohol (kronisk), rökning | Ökar metabolism av teofyllin, paracetamol |
| Glukokortikoider | Inducerar CYP3A4 och ökar metabolism av steroider |
CYP450-hämmare
| Läkemedel | Isoform | Klinisk konsekvens |
|---|---|---|
| Cimetidin | Bred | Ökar nivåer av warfarin, diazepam, teofyllin |
| Amiodarone | CYP2D6, CYP3A4 | Ökar warfarin drastiskt — halvera warfarindosen |
| Erytromycin, klaritromycin | CYP3A4 | ↑ciklosporin, ↑statiner → rabdomyolys-risk |
| Ketokonazol, flukonazol | CYP3A4 | Azol-svampdödare är potenta CYP3A4-hämmare |
| Metronidazol, ciprofloxacin | CYP1A2, CYP2C9 | Ökar warfarin, INR-kontroll nödvändig |
| Etomidat | CYP (biverkning) | Hämmar 11β/17α-hydroxylaser — steroidsyntes |
| Grapefrukt | CYP3A4 (tarm) | Ökar biotillgänglighet av ciklosporin, statiner |
Halotanhepatit
Halotan metaboliseras till 20% via CYP2E1 → trifluoracetylhalid (reaktiv intermediär) → binder till leverproteiner → bildar hapten-komplex → immunsvar → fulminant hepatit.
- Riskfaktorer: upprepad exponering, kvinna, fetma, medelålders
- Mortalitet: 50–70% vid fulminant form
- Jämförelse: isofluran 0,2% / enfluran 2% / sevofluran 3–5% / desfluran 0,02% (alla ger teoretisk risk men mycket lägre)
Leversjukdom och anestesi
| Förändring vid leversvikt | Farmakologisk konsekvens |
|---|---|
| ↓Albumin | ↑Fri fraktion av proteinbundna läkemedel |
| Porto-cavala shuntar | ↑Biotillgänglighet av orala läkemedel |
| ↑Distributionsvolym (ascites, ödem) | Laddningsdoser behöver ökas |
| ↓CYP450 och konjugeringskapacitet | Förlängd effekt av morfin, bensodiazepiner |
| ↓Pseudokolinesteras | Förlängd suxametoniumblockad |
| Hofmann-eliminering opåverkad | Atrakurium föredras vid svår leversvikt |